A prevenção da leptospirose humana através da vacinação é relatada em alguns países como Cuba e China. Porém, assim como outras bacterinas, possui a desvantagem de ter uma imunidade curta, necessitando de doses repetidas, induzir possíveis reações adversas através dos componentes do meio e dos lipopolisacarideos presentes nas leptospiras (LPS), além de ser necessária a composição com diversos sorovares, já que a resposta induzida é contra os LPS, específicos para cada sorogrupo. Tais preocupações fizeram com que estas vacinas não fossem licenciadas fora de seus países. Esforços vêm sendo feitos na pesquisa e desenvolvimento de subunidades de vacinas contra a leptospirose. Proteínas da membrana externa, conservadas entre as espécies e sorovares patogênicos de leptospiras, são alternativas viáveis. Essas proteínas são expressas durante a infecção em mamíferos e estão expostas na membrana de todas as espécies de leptospiras patogênicas, servindo de alvo para a resposta imune do hospedeiro, induzindo assim uma proteção cruzada para todos os sorogrupos de leptospira. Estudos de imunoproteção mostraram que algumas destas proteínas são eficazes na indução de proteção, como OmpL1 e LipL41, LipL32 e Ligs. Porém, nenhuma vacina foi capaz de impedir a colonização renal nos modelos estudados.
